Maaliskuussa The Last of Usin luoja Neil Druckmann paljasti, että tulossa olevan HBO:n The Last of Us -sarjan tapahtumat eroavat osittain pelin tapahtumista. Tuolloin ei kuitenkaan haluttu täsmentää, millaisia eroja on tulossa. Nyt on selvinnyt yksi tällainen ero.
Deadline on julkistanut sarjan näyttelijäksi Jeffrey Piercen, joka esittää pelissä Joelin veljeä Tommya. TV-sarjassa hän on kuitenkin kokonaan uusi henkilöhahmo Perry. Miksi Pierce ei sitten ole TV-sarjassa Tommy? Koska sen roolin tekee Gabriel Luna.
Lisäksi TV-sarjassa mukana ovat Murray Bartlett ja Con O'Neil Frankin ja Billin rooleissa. Pelissä Joel ja Ellie tapaavat Billin ansoitetussa kylässä, ja Bill on Joelille "auki" yhden palveluksen. Billin kumppani Frank hirtti itsensä tartunnan saatuaan, mutta TV-sarjassa kaksikko ilmeisesti toimii yhdessä. Pelissä vihjataan lisäksi, että Bill on homoseksuaali, ja rakastunut Frankiin.