Mass Effect 3:n tuottaja Casey Hudson on kertonut PC Gamerille, että taisteleminen pelissä tulee olemaan melko erilaista verrattuna sarjan aiempiin osiin. Luvassa on uusia kykyjä sekä näiden ympärille rakentuvia aktiviteetteja, ja käsirysyä laajennetaan yhden napin yskäisystä suuremmaksi osaksi toimintaa.
Myös suurempien sotakoneiden pilotin voi tiputtaa pelistä erikseen, joka tietysti pysäyttää myös koneen. Jos taas pilotti on vielä kunnossa kun koneesta aika jättää, voi tämä hypätä ulos jatkamaan taistelua Shepardin poppoota vastaan.
Peli tarjoilee myös laajempia romanttisia vaihtoehtoja, vahvistaa Hudson twiitissään. Uusia naamoja ei makuuhuoneessa nähdä, mutta nyt Shepardin oma sukupuoli ei rajoita kenen kanssa tämä voi lähteä riiaamaan, joten pelaajan vapaus valita laajenee.
Mass Effect 3 ottaa huomioon myös aiemmat romanssit mitä päähenkilöllä on ollut, ja jos tämä lähti eri partnereiden kelkkaan peleissä yksi ja kaksi, saattaa tästä muodostua Shepardille ongelmia kolmosessa.