Bioware on paljastanut, ettei Mass Effect: Andromedassa nähdä aikaisemmista osista tuttuja henkilöitä. Chris Wynn on kertonut Twitterissä, ettei siinä olisi tarinan kannalta järkeä. Wynn kertoo puolestaan toisessa twiitissä, että peli kehitetään täysin uudella pelimoottorilla. Taistelun luvataan tuntuvan samanlaiselta kuin Mass Effect 3:ssa. Tosin mukana on joitain piirteitä, joiden avulla kärhämät ovat aikaisempaa dynaamisempia.
Mass Effect: Andromedasta ei kuitenkaan tiedetä vielä paljoakaan nimen lisäksi. Sen verran kuitenkin tiedetään, että se sijoittuu Andromedan galaksiin, eikä Shepard esiinny pelissä lainkaan. Tosin alkuperäisessä trilogiassa esitellyistä avaruusolentojen roduista nähdään myös uudessa osassa.
Wynnin sanojen mukaan sarjan fanien ei kuitenkaan tarvitse olla huolissaan, sillä he tuntevat olonsa varmasti kotoisaksi myös uuden osan parissa.